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灵长类大脑演化的分子机制
人类的起源是生命进化的奇迹，也是长期以来生命科学领域受到广泛关注的重大课题之一。人类区别于非人灵长类最为显著的特征是人类发达的大脑。大脑容量急剧增加和认知能力的巨大飞跃是人类起源的关键所在。然而，导致人类这一根本性变化的遗传学机制尚不清楚。我们实验室采用DNA芯片、DNA序列分析、功能实验等方法，比较人类和非人灵长类大脑认知功能区基因的序列变异、基因表达、选择性剪切、microRNA基因表达等不同水平的差异，探讨在灵长类大脑发育过程中起关键作用基因和基因家族的分子演化模式和规律及其对表型和功能演化的影响。
研究表明，参与神经系统各种不同功能的基因或基因家族在灵长类中比在啮齿类中表现出了显著的加速进化，这种蛋白质的加速进化在人类分支上表现的最为突出。与黑猩猩分支相比，人类分支上大脑同样表现出了比其它器官更多的基因表达的改变。因此，一种假设认为在人类分支上这些蛋白质编码基因和基因表达的加速进化可能在灵长类大脑的演化和人类认知能力的提高方面起着促进作用。为了揭示人和非人灵长类物种间表型分化的遗传基础，我们筛选了那些在人脑中表达的蛋白质编码基因并与其黑猩猩同源基因进行了比较基因组学的分析，结果表明人脑中表达的基因在功能上是受到较强的选择限制的。通过对15个候选基因的进一步分析发现，这些基因在人和/或黑猩猩分支上受到了达尔文正向选择。这些基因在胚胎发育、精子发生和雄性生育、信号传导、痛觉感受和神经系统功能等方面起着各种不同的作用。本研究所检测到的这些受到达尔文正向选择的人类大脑中表达的基因可以为认识人类起源的分子机制增添新的知识。
在进化过程中，基因的选择性剪切是产生新蛋白质和新功能的重要机制之一。Neuropsin（又称KLK8）是一种主要在大脑海马区表达的丝氨酸蛋白酶，在人类中存在一种特有的剪接形式。我们对人类Neuropsin基因内涵子中的一个点突变进行了功能分析，将黑猩猩Neurospin基因的相应位置突变为人类的序列后，黑猩猩的基因在报告基因的实验中也会表达人类特有的新剪切体，从而证明这一在人类进化中产生并在人群中固定下来的突变是导致人类大脑中产生Neuropsin基因新剪切体的根本原因。这些研究结果表明，在人类起源中，基因剪切的变化可能是导致人脑中产生新的蛋白质进而出现新功能的重要机制之一。
MicroRNA是近年发现的在基因组中广泛存在的一类小的、非编码基因。我们通过对灵长类代表物种的研究，发现了一个快速进化的microRNA家族。这个家族位于X染色体上，并在睾丸中优势表达。在灵长类的进化过程中，这个家族不断通过基因重复产生新的拷贝，且拷贝数在灵长类物种间存在差异。同时，这个家族的microRNA序列变异的速度明显高于基因组中已知microRNA基因的平均水平，从而导致一些物种特异的microRNA基因的产生 。另外,我们发现了一个由Alu介导产生并快速复制的microRNA家族。这个家族位于人类19号染色体上，在胎盘和胎儿大脑中优势表达。在灵长类的进化过程中，这个家族在Alu的介导下，不断通过基因重复产生新的拷贝，且拷贝数在灵长类物种间存在很大差异（8－85个拷贝）。 序列比较表明，物种内和物种间microRNA的序列分歧相似；同时，在各个灵长类分支中均存在基因拷贝的获得和丢失，也存在基因的假基因化。由此表明，这个miroRNA家族在灵长类中经历了典型的“生－灭”（birth-death）进化历程。它暗示这个家族的microRNA基因在灵长类的进化中其功能可能发生了多样化，以适应不同灵长类物种在发育过程中的需要。
重要成果（Highlights）
论著（Selected Publications）
1.Liao, C.H., Kuang, Y.Q., Liu, H.L., Zheng, Y.T. & Su, B. A novel fusion gene, TRIM5-Cyclophilin A in the pig-tailed macaque determines its susceptibility to HIV-1 infection. AIDS 21 Suppl 8, S19-26 (2007).
2.Lu, Z.X., Peng, J. & Su, B. A human-specific mutation leads to the origin of a novel splice form of neuropsin (KLK8), a gene involved in learning and memory. Hum Mutat 28, 978-84 (2007).
3.Zhang, Q., Zhang, F., Chen, X.H., Wang, Y.Q., Wang, W.Q., Lin, A.A., Cavalli-Sforza, L.L., Jin, L., Huo, R., Sha, J.H., Li, Z. & Su, B. Rapid evolution, genetic variations, and functional association of the human spermatogenesis-related gene NYD-SP12. J Mol Evol 65, 154-61 (2007).
4.Zhang, R., Peng, Y., Wang, W. & Su, B. Rapid evolution of an X-linked microRNA cluster in primates. Genome Res 17, 612-7 (2007).
5.Luo, X.J., Diao, H.B., Wang, J.K., Zhang, H., Zhao, Z.M. & Su, B. Association of haplotypes spanning PDZ-GEF2, LOC728637 and ACSL6 with schizophrenia in Han Chinese. J Med Genet 45, 818-26 (2008).
6.Wang, J.K., Li, Y. & Su, B. A common SNP of MCPH1 is associated with cranial volume variation in Chinese population. Hum Mol Genet 17, 1329-35 (2008).
7.Wu, H.H. & Su, B. Adaptive evolution of SCML1 in primates, a gene involved in male reproduction. BMC Evol Biol 8, 192 (2008).
8.Zhang, R. & Su, B. MicroRNA regulation and the variability of human cortical gene expression. Nucleic Acids Res 36, 4621-8 (2008).
9.Zhang, R., Wang, Y.Q. & Su, B. Molecular evolution of a primate-specific microRNA family. Mol Biol Evol 25, 1493-502 (2008).
员工简介（Lab Staff）
工作人员（Staff）
祁学斌 博士 助理研究员
qixuebin@mail.kiz.ac.cn
石宏 博士 助理研究员
shihong@mail.kiz.ac.cn
张慧 硕士 研究实习员
zhanghui@mail.kiz.ac.cn
研究生（Graduate Students）
徐怀亮 2001 李 易 2001 杨 苏 2001 刘 颖 2002 王银秋 2002 石 宏 2002 廖承红 2002
禹晓晶 2003 罗 虹 2003 卢志祥 2004 张 锐 2004 吴海辉 2004 罗雄剑 2005 王金凯 2005
杨若林 2005 黄 琳 2005 韩 冷 2005 牛傲蕾 2006 孙正华 2006 彭 忆 2007 石 磊 2007
张雁峰 2007 李 明 2008 杨立新 2008 |
