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计算生物与医学生态团队初步揭示人体肠道菌群多样性的形成机制
2016-09-01 | 作者: | 来源:计算生物与医学生态学学科组 | 【小  大】【打印】【关闭】

  中科院昆明动物研究所计算生物与医学生态学实验室博士研究生李连伟与其导师马占山合作研究初步揭示了人体菌群多样性的形成机制。 其研究结果近日发表在《科学报告:Scientific Reports》 (http://www.nature.com/articles/srep31448). 发表不久即受到 Molecular Ecologist 网站的推介: 

  http://www.molecularecologist.com/2016/08/of-microbes-and-men-testing-the-neutral-theory-with-the-human-microbiome/ 。 

  成年人肠道中“驻扎”着大约两公斤的细菌,其它部位如口腔、皮肤、呼吸道、生殖道(五大部位)也含有大量共生菌群。这些成千上万种的细菌其个体数量(由于细菌是单细胞生物,也就是细菌细胞数量)一般估计至少超过我们人体体细胞的数量(300万亿以上)。而这成千上万种细菌所携带的基因数量更是惊人、可能多达人类自身基因的100倍,这些有趣而重要数据则来源于2008年前后在美国发起的“人类微生物菌群研究计划(HMP)”。也正是这些发现提示科学家将人体微生物菌群所携带的全部基因(谓之宏基因组,以区别与单个物种的基因组)称之为人体“第二基因组”。基于构成我们人体的绝大多数细胞是共生菌群细胞,也有人认为我们每个人都是“超人”(Superorganism)—“人体和菌群构成的超级有机体”。 万幸的是,这些菌群中绝大多数成员在绝大多数时间都是人类的忠实朋友。当然,其中也隐藏着极其个别的机会性病原菌,但它们在绝大多数时间都被我们的忠实朋友所“看管”(拟制)而无法“兴风作浪”。 

  关于菌群与人类健康和疾病(包括像肥胖、癌症、艾滋、自闭、特别是自身免疫性疾病)关系的研究是目前全球生物医学最前沿的热点领域之一;其日新月异的发现正在对现代医学的一些领域产生着颠覆性的影响。显然,这些研究中极其重要的课题之一是:人体菌群中成千上万种细菌是如何“和平共处”而形成高度多样性的菌群世界?例如,菌群是各种细菌的随机组合还是在某种外力(例如人体环境的选择压力)的选择而形成?李连伟和马占山通过分析人类微生物菌群研究计划(HMP)所获得的宏基因组大数据(7000多份人体菌群样本),揭示其答案应该是后者。 

  类似的问题也曾经是宏观生物学的焦点课题。达尔文《物种起源》的结束段落是这样开始的:“It is interesting to contemplate an entangled bank, clothed with many plants of many kinds, with birds singing on the bushes, with various insects flitting about, and with worms crawling through the damp earth, and to reflect that these elaborately constructed forms, so different from each other, and dependent on each other in so complex a manner, have all been produced by laws acting around us.” 达尔文用美丽的比喻描述了一个生机盎然的生态群落中物种的多样性。在进化论最早的版本中,达尔文使用了“由作用在我们周围的(自然)定律所形成”( by laws acting around us)。 后来在宗教势力的巨大压力下,改成了“by the Creator”(上帝)。二十世纪末美国生态学家 Steve Hubbell 在总结前人研究工作的基础上,提出了著名的解释生物多样性的“中性理论” (Unified Neutral Theory of Biodiversity) 。Hubbell 理论的最大优点是它以严密的数学模型形式呈现,人们可以采用严格的统计假设检验方法验证某一生物群落(菌群)是否符合中性理论。如果统计检验符合中性理论,则群落多样性主要由随机作用所致,换言之,环境选择所起作用(非随机)可能很小。李连伟和马占山的研究正是始于检验中性理论在人体微生物菌群中的适用性,他们的分析发现7000多份人体菌群样本中,仅有不足1%的菌群样本符合中性理论。他们进一步从荷兰微生物学家 Bass Becking 1934 年提出的关于微生物地理分布的著名假设“Everything is everywhere, but the environment selects” (其大意是微生物可以无处不在,但最终是环境选择决定它们的去留)获得启示。综合中性理论的检验结果和 Bass Becking 的假设,昆明动物所团队得出的结论是,人体微生物菌群多样性的形成和维持主要是由人体(作为微生物菌群的宿主)环境选择所致。 

  显然,除了重要理论意义外,这一发现也具备重要的生物医学价值。例如,人类微生物菌群研究计划(HMP)已经提示了保护肠道菌群多样性对于人体健康的重要性;李连伟和马占山的研究则进一步强调,要保护菌群多样性,可能要从保护或调节人体肠道的生态环境入手。与人类所处的自然生态系统(例如森林、湖泊)相似,我们体内和体表菌群生态系统的保护依赖于对人体内(包括体表)环境的保护。而现代生物医学从生态学角度研究人体健康和疾病基本上是近10年来的进展,目前最为缺乏的恰恰是理论研究。近年来,将宏观生态学理论应用于菌群(群落和生态系统)的研究已经成为了菌群宏基因组学研究最具有活力的领域之一。正是基于这一考量,马占山提出将研究人体菌群与健康和疾病生态关系的研究归入“医学生态学”(Medical Ecology),并于2010年在昆明动物研究所创建了“计算生物与医学生态学”实验室(应该是全球首家“医学生态学”实验室)。与先前“医学生态学”概念不同的是:新兴的医学生态学应该是由计算生物学、生物信息学为主要支撑学科,包括使用各种组学技术(宏基因组、宏转录组、代谢组、蛋白组学等)研究人体菌群与健康和疾病的关系。同时,医学生态学也可以看作是生态学、医学(特别是医学微生物学)和计算生物学的交叉学科。而研究医学生态学的实际意义则是为“个性化精准医学”提供有效的科学研究方法和技术手段。 原因是, 人体菌群呈现高度的个体差异(异质性),而这些个体差异远远超过个体间在基因组方面的差异,而了解这些差异对于准确诊断和治疗菌群相关的疾病(Microbiome Associated Diseases) 则是必需的工作。 未来医学生态学的理念和理论应该(或已经)能够扩展到其它医学领域;例如,肿瘤微环境、神经元学习、免疫系统调节等领域。或许,传统中医更是未来医学生态学理论大发展的沃土。 

  该研究受到遗传资源与进化国家重点实验室、中科院百人计划(引进杰出技术人才)、云南省高端科技人才、海外高层次人才、云岭产业领军人才、以及国家自然科学基金的资助。 

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