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郑永唐学科组创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型获进展
2017-11-20 | 作者:郑永唐 | 来源: | 【小  大】【打印】【关闭】

  长期以来,缺乏直接感染HIV的合适动物模型是严重制约艾滋病研究取得重大突破的关键瓶颈之一。目前应用最广泛的艾滋病动物模型为SIV或SHIV感染灵长类动物替代模型,而SIV及SHIV病毒与HIV-1基因同源性差异较大,不能真实模拟临床上HIV-1感染后免疫反应情况,药物和疫苗评价与临床效果的一致性也较差。因此,建立直接感染HIV-1的灵长类艾滋病动物模型,对艾滋病发病机制研究、药物和疫苗研发具有重要意义。 

  上世纪九十年代初,研究者就发现平顶猴是唯一可感染HIV-1的旧大陆猴。中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员领导的研究团队首次发现平顶猴细胞中表达一种新型TRIMCyp融合蛋白,该蛋白不限制HIV-1的复制,从而揭示了平顶猴易感HIV-1的分子机制(AIDS,2007; Retrovirology, 2009)。根据地域分布和形态学特征,平顶猴被分南平顶猴(M. nemestrina)、北平顶猴(M. leonina)和明打威猴(M. pagensis) 3个物种,中国境内分布的平顶猴为北平顶猴,是国家一级保护动物。南平顶猴在欧美国家作为实验灵长类动物被广泛应用于生物医学研究领域,而北平顶猴的基础生物学和疾病模型研究却鲜见报道。为了将北平顶猴开发成新型实验灵长类动物及创建艾滋病等重大疾病模型,中国科学院昆明动物研究所引进了数百头北平顶猴,建成了我国规模最大的北平顶猴实验动物种群。郑永唐研究员学科组进行了北平顶猴正常生理生化和血液学指标(Zool Res. 2013);血清抗体、补体和C-反应蛋白的正常值(Zool Res. 2014);免疫细胞组成及特征(Zool Res. 2014);自然感染病毒(Primates. 2016);宿主限制因子APOBEC3s (Zool Res. 2016);MHC I和MHC II遗传背景(Infect Genet Evol. 2017;Immunogenetics. 2016, 2017)等基础生物学系统研究,以上研究为创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型奠定了基础。 

  最近,郑永唐研究员学科组庞伟副研究员和张高红博士等人用HIV-1病毒标准株HIV-1NL4.3感染北平顶猴,首次创建了HIV-1感染北平顶猴艾滋病模型。研究结果表明:血浆病毒载量在感染后的第2周达到峰值,8周后逐渐下降至检测线以下,CD4+ T细胞呈稳定性波动。但在研究的3年多时间内,在北平顶猴体内可一直检测到血浆抗体,PBMC细胞中一直可检测到整合病毒的存在和病毒RNA的表达,并从PBMC中能够分离培养获得HIV-1病毒。体外分离感染猴的PBMC细胞和静息性CD4+ T细胞后,用潜伏激活剂JQ1和prostratin可以激活HIV-1 RNA的表达;体内注射潜伏激活剂JQ1和prostratin也可激活HIV-1复制,血浆和淋巴组织中高表达HIV-1病毒。以上实验结果表明HIV-1可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染,提示HIV-1感染北平顶猴可能是一种较好的潜伏感染动物模型。

  该研究成果目前已发表于著名学术期刊Science Bulletin (2017, 62:1315-1324)。该研究得到国家自然科学基金,国家重大科学研究计划重大科学目标导向课题,中科院重点部署项目等多项科研基金资助。 

  

  图. HIV-1在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染. 

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