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离子通道药物研发中心解析溶酶体钙离子通道TRPML3在三种不同状态下的高分辨率三维结构
2018-01-17 | 作者: | 来源: | 【小  大】【打印】【关闭】

  2017年11月6日由中科院昆明动物所离子通道药物研发中心、美国哥伦比亚大学和清华大学合作完成的最新研究成果Cryo-EM structures of the human endolysosomal TRPML3 channel in three distinct states在《自然》杂志子刊Nature Structural & Molecular Biology上在线发表。研究人员通过使用单颗粒冷冻电子显微镜技术,解析了人源性溶酶体钙离子通道TRPML3在关闭状态、激动剂引发的开放状态及酸性pH抑制状态下的高分辨率全长结构,揭示了前所未有的结构特征,为研究该通道的激活及调控机制和生理功能提供了全新的结构基础。 

  胞吞途径对胞内信号传导及细胞生理反应具有重要作用。内涵体及溶酶体中存在的多种离子通道对胞吞途径具有调控作用,其中主要分布于溶酶体及内涵体中的TRPML1和TRPML3离子通道对细胞膜转运、细胞自噬、胞吐作用及维持离子平衡具有至关重要的作用。研究发现瞬时受体电位通道成员TRPML1是MLIV的遗传致病决定性因素,多达20余种TRPML1基因突变可导致MLIV。另外,小鼠中的两个自发性功能增强型TRPML3突变体(A419P及I362T)能够导致听觉丧失及毛色弱化的生理表型,这些研究表明TRPML1与TRPML3通道在细胞生理过程中发挥重要作用。在正常细胞生理条件下,TRPML3通道能够受到多种因素调控:PI(3,5)P2激活TRPML3通道,TRPML3通道活性能够分别被酸性pH、Na+及PI(4,5)P2抑制。此外多种合成小分子如ML-SA1能特异性激活TRPML通道,而这些激动剂对TRPML通道生理功能研究具有重要性。 

  为了更深入了解TRPML通道功能及调控的分子机制,通过使用单颗粒冷冻电子显微镜(cryo-EM),研究人员成功解析了全长人源性TRPML3离子通道在关闭状态、激动剂结合导致的开放状态及低pH抑制状态下的高分辨率(分别为4.06、3.62及4.65 Å)结构。三维结构显示激动剂ML-SA1结合于跨膜结构域S5与S6之间并诱导打开S6的门控组件。结构也显示了多个独特的结构特点:多囊蛋白-粘脂蛋白结构域(polycystin-mucolipin domain, PMD)构成细胞器内腔帽子(luminal cap)结构,S1跨膜a螺旋段延伸至该帽子结构,与一个a螺旋段连为一体,构成“门控杆”(gating rod),直接与腔孔环(luminal pore loop)连接,而此腔孔环在酸性pH条件下发生剧烈的构象变化;跨膜a螺旋段S2延伸至胞内侧并与多个胞内侧结构区相互作用,构成“门控把手”(gating knob)。结合电生理实验结果,这些独特的结构特征提示了一种新的通道调控机制,即腔内低pH及其它生理调控因子(如PIP2),通过导致S1及S2的构象变化,对TRPML3通道功能进行调节。这一工作揭示了TRPML3通道全新的结构特点及通道激活与调控中发生的构象变化,为进一步研究TRPML3通道调控机制提供了结构基础,为了解致病突变导致通道功能异常的原因提供了线索。 

   昆明动物所杨建研究员和清华大学李雪明教授为本文通讯作者,清华大学博士研究生周晓元,美国哥伦比亚大学生物科学系副研究员及昆明动物所访问学者李明晖博士及昆明动物所硕士研究生苏德源(已毕业)为本文共同第一作者。这一研究得到了科技部973项目,国家自然科学基金面上项目,云南省科技厅海外高端人才,云南省高层次人才项目,青年千人计划及美国国立卫生研究院等 多项基金项目的支持。 

  文章链接:https://www.nature.com/articles/nsmb.3502 

   图A:TRPML3通道四聚体结构,视角平行于细胞膜(左)或从膜上方所视(右)。不同颜色代表不同的单体。图B:从膜上方所视的TRPML3单体结构。不同颜色显示不同的结构域。图C:关闭与开发状态下的TRPML3单体结构比较。绿色显示激动剂ML-SA1,蓝色显示结构相同或相近的区域,红色显示结构有差异的区域。 

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