肿瘤微环境具有缺氧、弱酸性、高过氧化氢、高谷胱甘肽等典型特征，这些特征既是肿瘤恶性进展的驱动因素，也为肿瘤精准治疗提供特异性靶点。基于酶催化反应调控肿瘤微环境的酶动力学疗法，能够选择性杀伤肿瘤细胞，现已成为肿瘤治疗领域的研究热点。但天然生物酶存在稳定性差、易失活、制备成本高等缺陷，极大限制了其体内应用。纳米酶是一类具有类天然酶催化活性的纳米材料，不仅拥有稳定性高、成本低、易规模化生产、催化活性可调控等突出优势，还可实现单一材料模拟多种生物酶的催化活性，是肿瘤酶动力学疗法的理想功能材料。

为开发多酶活性协同作用的纳米酶，实现肿瘤的精准高效靶向治疗，云南大学生物交叉技术创新中心研究员赵卉、中国科学院昆明动物研究所院士张亚平、云南大学生物交叉技术创新中心教授李灿鹏，开发了具有多酶模拟活性的金属有机框架纳米材料MOF-818，首次证实其酪氨酸酶样活性可激活前药对乙酰氨基酚，高效诱导细胞凋亡、双硫死亡、铜死亡等多重细胞死亡，显著提升抗肿瘤效应。以该纳米平台构建的多功能纳米药物为例，展示了其在协同递送和靶向治疗中的重要价值，为纳米酶的肿瘤治疗提供新思路。相关研究成果以A multienzyme-mimicking nanoplatform induces disulfidptosis/cuproptosis/apoptosis for tumor therapy为题，发表于《国家科学评论》（National Science Review）。

研究团队通过优化合成条件，成功制备得到平均粒径约139 nm的小尺寸MOF-818纳米酶。表征结果证实，该纳米酶具备优异的多酶模拟活性，可模拟过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶及葡萄糖氧化酶等多种生物酶活性。在肿瘤细胞内，MOF-818可启动独特的“滚环催化”级联反应（图1a），通过自供底物、循环往复的催化方式，持续放大肿瘤细胞的氧化应激损伤。

该研究还取得了创新性突破，首次发现MOF-818具备纳米酶领域尚未报道的酪氨酸酶模拟活性。基于这一全新活性，研究团队引入临床常用退烧药物对乙酰氨基酚（APAP）进行联合治疗：MOF-818的酪氨酸酶活性可将APAP催化为高毒性代谢物4-乙酰胺基邻苯醌（AOBQ）；同时，其过氧化物酶活性产生的羟基自由基可将APAP催化为另一毒性产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）（图1b, c）。两种毒性产物协同增效，持续消耗胞内谷胱甘肽、大量累积活性氧，最终同步触发肿瘤细胞凋亡、双硫死亡和铜死亡三种程序性死亡，实现多通路协同抑制肿瘤的生长。

为实现体内精准靶向递送，团队进一步设计并构建了多功能靶向纳米递送体系3MCT（3-MA@MOF-818@CM-Fc-TRAIL）（图2），该体系以MOF-818纳米酶为核心载体，通过静电吸附作用负载自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤，可有效阻断肿瘤细胞保护性自噬通路，提高治疗功效；同时在材料外层包裹THP-1细胞膜，通过膜表面特性Fc受体高效锚定Fc-TRAIL融合蛋白，借助TRAIL特异性识别肿瘤细胞表面的DR4/5受体，精准实现肿瘤靶向富集（图2）。动物实验结果显示，3MCT纳米颗粒具备优异的肿瘤靶向富集能力，与APAP联合用药可显著抑制肿瘤增殖生长（图3），显著延长荷瘤小鼠生存期。体内分布与生物安全性评价数据证实，该纳米颗粒主要富集于肿瘤组织，可正常代谢清除，对心、肝、脾、肺、肾等主要器官无病理损伤，拥有良好的生物安全性。

该研究基于生物学、化学与医学等多学科交叉，从材料设计优化、机制探究到体内疗效验证，系统阐明了多酶模拟纳米酶的抗肿瘤治疗的潜力，揭示了多重程序性死亡协同靶向治疗的核心作用机制。研究拓展了纳米酶领域的认知与应用，为高性能多酶模拟纳米诊疗平台的构筑提供了全新范式，也为肿瘤高效、安全的精准靶向治疗提供了坚实的研究支撑。

赵卉、张亚平、李灿鹏为论文共同通讯作者，中国科学院昆明动物研究所与云南大学联合培养孙伟杰博士、云南大学林洁副教授和鲁小康博士为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、云南省重大科技专项等项目的资助。

文章链接为https://doi.org/10.1093/nsr/nwag316

图1. MOF-818纳米酶启动“滚环催化”并催化前药对乙酰氨基酚（APAP）示意图。(a) 滚环催化；(b) MOF-818催化APAP产生4-乙酰胺基邻苯醌（AOBQ）；(c) MOF-818催化APAP产生N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。SOD，超氧化物歧化酶；CAT，过氧化氢酶；GSHOx，谷胱甘肽氧化酶；GOx，葡萄糖氧化酶；POD，过氧化物酶；TYR，酪氨酸酶。

图2. 3MCT纳米颗粒和APAP联合给药的抗肿瘤作用机制示意图。3MCT 纳米颗粒通过靶向肿瘤细胞表面的TRAIL受体（DR4和DR5）被有效摄取，并通过“滚环催化”激活APAP诱导凋亡、双硫死亡与铜死亡。

图3.  3MCT纳米颗粒和APAP联合给药的体内靶向抗肿瘤治疗效果。(a) 荷瘤小鼠的治疗方案；(b) 第0、7、14天移植瘤荧光强度变化；(c) 治疗结束后离体肿瘤实物图。