近日，中国科学院昆明动物研究所研究员何永捍受邀在国际药理学权威期刊Pharmacology & Therapeutics发表题为Targeting BRD4 to reverse organ fibrosis: Epigenetic regulation, cellular plasticity, and therapeutic potential的综述论文。该综述系统阐释了表观遗传阅读器蛋白BRD4在器官纤维化发生发展中的核心调控机制，全面梳理了BRD4靶向干预的最新技术手段与临床转化前景，为器官纤维化的精准治疗提供了重要的理论支撑与学术参考。

器官纤维化是各类慢性组织损伤诱发的病理性修复紊乱病症，也是多种慢性疾病进展至终末期的共同病理通路。在器官实质细胞遭受持续损伤后，成纤维细胞异常活化并向肌成纤维细胞转化，大量合成和分泌胶原蛋白等细胞外基质（ECM）。当细胞外基质的沉积速率超过降解速率时，过量的基质逐步替代正常组织，导致器官结构硬化、功能进行性衰退，最终诱发多脏器衰竭。临床上常见的纤维化类型涵盖肝、肺、肾及心肌纤维化等，可分别进展为肝硬化、呼吸衰竭、尿毒症和心力衰竭等危重病症，严重威胁人类生命健康。据统计，全球约三分之一的慢性病患者最终死于纤维化相关的脏器衰竭。因此，开展器官纤维化早期精准干预，对延缓疾病进展、改善患者预后、降低致死率具有重大的临床价值与社会意义。

BRD4作为BET家族关键的表观遗传阅读器蛋白，能够整合TGFβ、NF-κB、氧化应激等多种上游损伤信号，是驱动器官纤维化进程的关键枢纽分子（图）。大量临床前研究证实，特异性抑制BRD4活性，可有效阻滞、减轻甚至逆转多器官纤维化病理损伤，显示出极具潜力的治疗前景。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶、组织靶向蛋白降解剂、核酸药物及基因编辑等新兴技术快速迭代，不断丰富和完善BRD4靶向治疗体系，大幅拓展了该靶点的治疗应用边界，为攻克难治性器官纤维化提供了全新的研发方向与策略。

何永捍团队长期深耕衰老机制与器官纤维化靶向治疗领域，聚焦BRD4、BCL-XL等核心疾病靶点，持续攻关蛋白降解调控技术，构建了成熟高效的靶向蛋白降解研发体系。相关成果先后发表于Nature Aging、Nature Communications、Journal of Hematology & Oncology、BMC Medicine等国际权威期刊（2020–2026年），并被Nature Reviews Cancer（2025）作为亮点工作进行特别报道。在此基础上，团队联合中国科学院上海药物研究所张翾团队，进一步开发出可实现肝脏靶向的单载荷蛋白降解嵌合体（Liver-targeting chimera，LIVTAC）（Journal of Controlled Release，2024）及双载荷LIVTAC（Journal of Controlled Release，2026），并将该新型靶向技术成功应用于肝纤维化等肝脏疾病的临床前研究（Theranostics，2025），系列创新成果获得国际药理学领域的广泛关注与认可。

鉴于该团队在器官纤维化机制研究与蛋白降解领域的深厚积淀，Pharmacology & Therapeutics 特邀何永捍撰写该领域系统性综述。该综述由昆明动物所博士研究生Ayesha Nisar与中南大学生命科学学院博士Sawar Khan担任共同第一作者，何永捍为唯一通讯作者，中国科学院上海药物研究所研究员张翾为论文的顺利完成提供了重要指导与支持。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金及云南省“兴滇英才支持计划”等项目的资助。

图 BRD4调控器官纤维化的分子机制

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725826000823