近日，中国科学院昆明动物研究所遗传进化与动物模型全国重点实验室毛炳宇团队联合昆明医科大学第一附属医院赵树华团队，在国际期刊Advanced Science在线发表题为The E3 Ubiquitin Ligase RLIM Safeguards Oligodendrocyte Development and Myelination by Targeting SLC7A11 for Polyubiquitination to Regulate Ferroptotic Resistance的研究论文。该研究揭示E3泛素连接酶RLIM通过增强少突胶质细胞谱系的铁死亡抵抗，保障少突胶质细胞前体细胞（OPCs）发育和髓鞘形成，为RLIM相关神经发育障碍的病理机制及干预提供了新线索。

髓鞘包裹神经元轴突，是神经冲动快速传导的重要基础，其形成依赖OPCs的增殖、分化和成熟。由于髓鞘生成伴随大规模膜扩张和旺盛的能量代谢，OPCs长期面临较高的氧化应激。RLIM又称RNF12，是由X染色体基因编码的RING家族E3泛素连接酶。RLIM致病突变可引起Tonne-Kalscheuer综合征，患者常表现为发育迟缓、智力及语言障碍、行为异常和步态异常，脑影像可见白质异常。RLIM与白质发育障碍之间的分子联系此前尚不清楚。

研究发现，RLIM在OPCs和少突胶质细胞中高表达。少突胶质细胞谱系中缺失RLIM后，OPCs增殖受抑并发生铁死亡，继而出现少突胶质细胞减少、髓鞘形成不足以及运动协调、社交记忆和学习记忆障碍。机制研究表明，RLIM可直接结合铁死亡关键调节蛋白SLC7A11并促进其K63连接的多泛素化。该修饰并不促进SLC7A11降解，而是增强其与膜转运辅助因子SPTBN2的结合，维持SLC7A11在细胞膜上的定位和功能。RLIM缺失后，SLC7A11膜定位减少，胱氨酸摄取和谷胱甘肽（GSH）合成下降，导致脂质活性氧积累并诱发铁死亡。

研究还发现，多种与Tonne-Kalscheuer综合征相关的RLIM错义突变会削弱其与SLC7A11的结合或泛素化能力，提示RLIM-SLC7A11调控异常可能是相关疾病的重要病理环节。在RLIM条件敲除小鼠中补充GSH，可恢复OPCs增殖和髓鞘形成，改善运动、社交及认知缺陷；在成年小鼠脱髓鞘损伤模型中，GSH补充也可促进少突胶质细胞再生和再髓鞘化。

该研究建立了“RLIM-SLC7A11-GSH”信号轴调控少突胶质细胞铁死亡抵抗的新机制，揭示了RLIM在神经发育和白质稳态中的保护作用，并为RLIM相关神经发育障碍及脱髓鞘疾病提供了潜在治疗靶点和干预思路。

昆明动物所助理研究员李雨薇和昆医大硕士研究生张海军为论文共同第一作者，昆明动物所副研究员马鹏程、研究员毛炳宇和昆医附一院研究员赵树华为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和云南省科技计划等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.76315

图示泛素连接酶RLIM通过泛素化修饰调控SLC7A11蛋白膜定位促进少突胶质前体细胞铁死亡抵抗