近日，中国科学院昆明动物研究所肖潇团队在Molecular Psychiatry期刊在线发表题为Developmental and cellular vulnerabilities underlie genetic architecture of schizophrenia的研究论文。团队整合全基因组关联研究（GWAS）、全外显子组测序（WES）以及人类大脑皮层发育多组学数据，系统描绘精神分裂症遗传风险在不同神经细胞类型和发育阶段中的分布特征。

精神分裂症是一种具有高度遗传性的神经精神疾病，其遗传基础十分复杂。尽管此前的遗传学研究已经发现大量与精神分裂症相关的遗传位点，但这些遗传风险究竟集中作用于哪些神经细胞、又主要发生在大脑发育的什么阶段，仍缺乏清晰答案。为解决这一问题，研究团队汇集了22项公开研究的单核RNA测序数据，构建了包含约300万个细胞核的人类大脑皮层发育图谱。这些数据来自325名神经正常供体，覆盖从胚胎发育早期到成年期的多个阶段，并涉及扣带、额叶、运动、颞叶和视觉皮层等多个脑区。研究人员进一步将这些数据与精神分裂症GWAS和WES数据进行整合分析，从而在细胞类型和发育时间两个维度追踪遗传风险。

研究发现，精神分裂症的常见遗传风险主要集中于兴奋性和抑制性神经元，其中以兴奋性神经元最为突出。在更精细的细胞亚型分析中，皮层内投射（IT）神经元成为重要的遗传风险汇聚点。IT神经元广泛参与大脑皮层之间的信息传递和联合加工，与高级认知活动密切相关。此外，位于皮层深层的L6b兴奋性神经元也表现出显著的遗传富集。该类神经元与高阶丘脑之间存在联系，参与觉醒、注意以及脑状态调节。

值得注意的是，研究并未将精神分裂症的遗传脆弱性仅仅指向成年大脑。发育阶段分析显示，遗传风险尤其集中于早期神经发育过程，包括神经发生和神经元迁移。部分处于兴奋性神经元早期分化阶段的细胞，以及特定的早期抑制性神经元谱系，均表现出较明显的遗传风险关联。这提示，一些影响精神分裂症易感性的遗传因素，可能在大脑皮层形成的早期阶段就开始作用，并进一步影响成年后神经回路的结构和功能。

研究人员还利用单核染色质可及性测序对上述发现进行了进一步验证。结果显示，精神分裂症遗传力在多个成熟兴奋性神经元亚型的开放染色质区域中均表现出富集，其中IT投射神经元和L6b神经元的信号最为突出；早期兴奋性神经元中间状态细胞也呈现明显的表观遗传富集。

此外，团队分析了精神分裂症患者死后额叶皮层组织的单核RNA测序数据。31名患者和170名神经正常对照者的数据经过质量控制后，约110万个细胞核进入分析，共发现3510个差异表达基因，其中相当一部分集中在IT兴奋性神经元中。L6b神经元以及部分VIP、PVALB和SST抑制性神经元也出现较多转录组变化。这些结果与遗传风险富集分析形成相互印证，进一步支持IT神经元、L6b网络以及部分抑制性神经元是精神分裂症重要的细胞脆弱位点。

这些发现建立了一个更加精细的精神分裂症皮层易感性框架：遗传风险既与成熟的联合加工神经回路和深层脑状态调节网络相关，也与早期神经发育过程密切相连。研究为进一步理解精神分裂症的神经生物学机制提供了新的细胞和时间维度线索。

论文通讯作者为昆明动物所研究员肖潇和暨南大学粤港澳中枢神经系统再生研究院研究员曲宜波。昆明动物所博士武勇和西安交通大学第一附属医院博士后高媛为论文共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、云南省科技厅等项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03862-3