人类大脑最显著的特征之一，是高度扩张的新皮层（neocortex）以及丰富的皮层折叠（即脑沟回）。皮层扩张与折叠在发育和机制上密切相关，二者均依赖于神经祖细胞在脑室生发区（germinal zone, GZ）的活动。在皮层平滑的啮齿类（如小鼠）中，主要的生发区是脑室区（ventricular zone, VZ），其中富含顶端祖细胞（apical progenitors, APs）；而在皮层高度折叠的灵长类（如人类）中，主要的生发区是扩大的亚脑室区（sub-ventricular zone, SVZ），其中富含基底祖细胞（basal progenitors, BPs）。灵长类的基底祖细胞相较于小鼠同类细胞，展现出更强的自我扩增和自我更新能力，这些过程与细胞周期的长度密切相关；然而，不同物种在细胞周期调控上呈现出复杂的差异，表明大脑皮层的进化涉及多样化的发育与分子路径。为了更清晰地追溯灵长类大脑进化的分子轨迹，研究团队对小鼠、树鼩、猕猴及人类的胚胎大脑SVZ进行了系统的比较研究，鉴定到 灵长类大脑进化的关键基因CCNB1IP1，可能驱动了灵长类大脑皮层尺寸的增加与折叠结构的形成。

研究具体发现CCNB1IP1基因在灵长类大脑中的表达具有独特的进化模式。CCNB1IP1基因在灵长类出现之前，在树鼩中已获得脑部表达的能力，并在随后的进化历程中，其表达水平在神经祖细胞和神经元中均呈现逐步增加的趋势，这一增长与灵长类大脑皮层尺寸的增大和折叠程度的加深在进化时间线上呈现出显著的正相关。值得注意的是，在皮层平滑的狨猴中，CCNB1IP1的表达水平与树鼩相当，但显著低于皮层具有折叠结构的猕猴，而人类作为CCNB1IP1表达量最高的灵长类，其脑回指数也最高。通过顺式调控元件（cis-regulatory elements，CRE）的比较分析，研究团队鉴定到了驱动CCNB1IP1表达升高的关键调控序列CRE1，其序列改变是导致该基因在灵长类谱系中表达量逐步增加的可能原因。

在分子机制层面，研究证实CCNB1IP1蛋白能够通过泛素介导的降解途径抑制转录因子E2F1的活性。这一调控作用可改变神经祖细胞的细胞周期动态，缩短G1期时长，从而促进基底祖细胞和神经元的产生。为验证CCNB1IP1在体内的功能，研究团队构建了CCNB1IP1基因条件性敲入小鼠模型。实验结果显示，原本大脑皮层平滑的小鼠在基因敲入后发育出了皮层折叠结构，同时敲入小鼠在行为学测试中表现出增强的学习记忆能力。该研究从进化、调控、细胞和动物模型等多个维度，系统揭示了CCNB1IP1基因表达水平的渐进性上调如何逐步塑造灵长类大脑的独特结构。这些发现不仅深化了我们对大脑进化发育生物学的理解，也为神经发育疾病的研究提供了新的线索。

该研究由中国科学院昆明动物研究所石磊团队完成，相关研究成果已发表于国际著名学术期刊Nature Genetics。昆明动物所博士研究生胡庭、副研究员马鹏程、博士研究生孔一帆、助理研究员谭玉莲为该论文共同第一作者。中国科学院遗传与发育研究所博士研究生孙雪莲，昆明动物所博士后王健宏以及昆明理工大学客座访问学者向坤参与了该项工作。该工作还得到了遗传发育所研究员吴青峰、昆明动物所研究员毛炳宇、美国加州大学圣塔芭芭拉分校教授Soojin V. Yi的大力支持与帮助。昆明动物所研究员石磊为该研究的唯一通讯作者。

本研究得到了国家重点研发计划、云南省基础研究计划、云南省科技重大专项、中国科学院率先行动计划择优支持、“兴滇英才支持计划”等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02773-x