近日，中国科学院昆明动物研究所何永捍团队在国际期刊Cell Death & Disease在线发表题为Intracellular C3 modulates senolytic responsiveness in senescent cells and aged tissues via AKT/S6K pro-survival signaling的研究论文。该研究首次阐明了胞内补体C3调控衰老细胞凋亡敏感性的作用与分子机制，为破解清除衰老细胞药物（Senolytic）耐药难题、优化抗衰老治疗方案提供了新的科学依据与潜在干预靶点。

衰老细胞在机体组织中的异常累积是驱动个体衰老、诱发各类衰老相关疾病的核心因素。靶向清除衰老细胞的Senolytic疗法已被证实能有效延缓机体衰老、延长健康寿命。然而，受限于衰老细胞凋亡抵抗机制的高度异质性，现有Senolytic药物的干预效果存在明显的组织特异性与细胞类型差异，严重制约了该疗法的临床转化应用。因此，深入解析衰老细胞凋亡抵抗的分子机理，是突破Senolytic疗法应用瓶颈的关键所在。针对这一难题，何永捍团队通过一系列体内外实验，明确胞内补体C3（intracellular C3, intC3）是决定Senolytic药物治疗敏感性的关键因子，阐明其通过AKT/S6K促存活信号通路调控衰老细胞凋亡响应，从分子层面揭示了衰老细胞耐药的新型机制。

传统研究中，补体C3被普遍认定为介导胞外先天免疫应答的效应分子。近年来研究发现，intC3可参与调控细胞自噬、物质代谢、细胞存活等多种生物学过程，但intC3是否参与机体衰老进程、能否影响衰老细胞的凋亡抗性，此前尚无明确定论。研究中，团队通过整合多种细胞衰老模型的RNA测序数据开展深度分析，发现C3在各类细胞衰老模型中均呈现稳定、显著的上调。该结果在衰老小鼠及人类组织的年龄相关性分析中得到充分交叉验证，证实C3是跨物种、跨组织、跨细胞类型高度保守的衰老标志物。后续功能实验结果显示，敲低intC3并不会显著改变细胞衰老的核心表型，C3基因敲除小鼠经全身辐照处理后，各项生理指标也无明显异常。这提示，intC3可能并非启动或驱动细胞衰老表型的核心因子，而是伴随衰老进程同步上调的特征性标志分子。研究团队通过进一步实验证实，经典Senolytic药物ABT263可特异性清除衰老细胞、诱导其凋亡，而intC3敲低能显著削弱该效应，表明intC3是调控衰老细胞凋亡响应的关键因子。

为验证intC3的体内调控功能，团队创建了C3敲除（C3KO）小鼠，并将野生型与C3KO小鼠饲养至22月龄后给予ABT263干预。结果显示，ABT263可有效降低老年野生型小鼠的衰老标志物水平、显著改善脏器纤维化病变；而在老年C3KO小鼠中上述治疗效应大幅减弱甚至消失，从动物个体层面证实C3缺失会直接导致衰老细胞对Senolytic药物产生耐药性。机制研究表明，ABT263主要通过抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白发挥促凋亡作用，同时可抑制AKT/S6K促存活通路；而当C3缺失时，ABT263对AKT/S6K通路的抑制作用显著减弱，最终导致衰老细胞产生耐药表型。体内实验同步验证，C3缺失会显著削弱ABT263对衰老组织中AKT/S6K信号的抑制作用，进一步印证了该调控机制的可靠性。

研究团队前期已系统总结了细胞内补体系统（Complosome）在衰老及其相关疾病领域的研究进展（Ageing Research Reviews, 2026）。在此基础上，研究通过系统性功能实验，明确了intC3既是跨细胞、跨组织保守的衰老标志物，也是评估Senolytic药物疗效的新型潜在生物标志物。该研究揭示的intC3-AKT/S6K核心调控轴，不仅完善了衰老细胞耐药的分子调控网络，为破解抗衰老治疗耐药问题提供了新靶点，亦为精准抗衰老干预策略的开发奠定了理论基础。

该研究中，昆明动物所博士研究生Naheemat Modupeola Gold与昆明理工大学博士研究生郑润滋为论文共同第一作者，昆明动物所研究员何永捍和昆工副教授刘静为论文共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划及"兴滇英才支持计划"等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-026-09332-6

图 细胞内补体C3调控衰老细胞凋亡敏感性的作用和分子机制