2025年09月24
肖潇团队在心境障碍发病机制研究中取得新进展
心境障碍（主要包括双相障碍和抑郁症）是一类高发病率、高死亡率的重性精神疾病，也是全球范围内导致残疾的重要原因之一。近年来，全基因组关联分析（GWAS）等遗传学研究陆续报道了大量心境障碍相关风险基因，然而这些基因究竟如何影响疾病易感性，其具体机制仍不清楚。
双相障碍的核心临床特征为情绪在抑郁与躁狂状态间反复波动，然而现有动物模型——无论是基于遗传操作还是环境干预——均难以有效模拟这种情绪转换过程，极大制约了对其发病机制的深入解析。中国科学院昆明动物研究所肖潇团队基于双相障碍患者的GWAS数据及脑组织转录组数据分析，发现海马区NEK4表达上升可能是疾病发生的重要风险因素。研究团队分别通过腺相关病毒介导的海马过表达以及H11-LSL-NEK4; CaMKIIα-Cre条件性过表达手段，在小鼠中验证了NEK4高表达可引发情绪行为的昼夜波动：白天表现为焦虑样行为，夜间则转为躁狂样行为，较好地模拟了患者情绪不稳定的核心症状。进一步借助神经元稀疏标记和透射电镜技术，发现NEK4过表达干扰了树突棘形态发生和突触结构昼夜节律的正常波动，提示“突触内部时钟”紊乱可能参与情绪波动行为的发生。值得注意的是，锂盐（经典心境稳定剂）可有效改善NEK4过表达引发的行为与突触结构异常。该研究首次揭示NEK4在脑内表达调控可模拟双相障碍关键临床症状，并提出“突触稳态失衡”可能是情绪波动的重要生物学基础。相关结果发表于《Nature Communications》，文章标题为“NEK4 modulates circadian fluctuations of emotional behaviors and synaptogenesis in male mice”，并获国家发明专利授权（专利号：ZL202410603746.5）——“一种自发出现情绪异常波动的非人哺乳动物模型的构建方法及其用途”。
在另一项研究中，肖潇团队对中国人群心境障碍GWAS数据进行了荟萃分析，并在包括中国和欧美人群的独立样本中开展验证，最终确认染色体1q32.2区域的变异rs126277与心境障碍风险显著相关，且该位点在人群中与多种躁狂样表型存在显著关联。通过人脑组织表达数量性状基因座（eQTL）分析，发现rs126277风险型与SYT14 mRNA表达下调相关，并在多个数据集中得到验证。研究人员构建了Syt14全身缺失及腹侧海马特异性敲低小鼠模型，行为学测试表明缺失小鼠表现出躁狂样行为，如活动过度、冒险倾向、焦虑水平降低以及抗抑郁样行为，并伴随运动协调能力下降。RNA测序结果显示，Syt14缺失小鼠海马中有21个基因表达显著改变，其中Per1显著上调，Slc7a11与Ptprn显著下调，而Per1已被多次报道参与情绪调节。电镜分析进一步揭示，Syt14缺失导致腹侧海马突触前活性区域囊泡数量增加、突触间隙变窄，提示突触连接增强可能参与躁狂样行为的形成。该研究首次基于中国人群数据识别出心境障碍新的风险位点1q32.2，并确立SYT14为关键风险基因，揭示了Syt14缺失诱发躁狂样行为的神经机制。相关论文“Human mood disorder risk gene Synaptotagmin-14 contributes to mania-like behaviors in mice”发表于《Molecular Psychiatry》。
两项研究从遗传风险基因到行为表型，系统揭示了NEK4与SYT14在心境障碍发病中的新机制，不仅为疾病生物学基础提供新见解，也为开发靶向干预策略奠定了实验依据。上述研究工作依托“云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室”开展，获得国家科技部、国家自然科学基金委、云南省科技厅和中国科学院等项目资助。