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姚永刚课题组解密树鼩为何可以缺失天然免疫重要基因RIG-I
2016-09-14 | 作者:余丹丹 | 来源:疾病机理遗传学与进化医学学科组 | 【小  大】【打印】【关闭】

  天然免疫是机体抵抗病毒入侵的第一道防线。细胞内抗病毒天然免疫过程的开启,有赖于模式识别受体(pattern-recognition receptors,PRRs)对于外源刺激的识别,产生大量的I型干扰素、细胞因子、补体和炎性因子等,广谱地清除病原微生物。目前公认的模式识别受体主要有Toll样受体、NOD样受体、RIG-I样受体和胞浆DNA受体。其中,RIG-I样受体(RLRs)包括RIG-I(视黄酸诱导基因蛋白I)、MDA5(黑素瘤分化相关基因5)和LGP2三个家族成员。 

  树鼩作为重要的具有潜在应用价值的新型实验动物,日渐受到重视。前期中科院昆明动物研究所与深圳华大基因研究院合作,完成了树鼩基因组解析,全面分析了树鼩的遗传特性,解释了其用于人类疾病动物模型,尤其是病毒感染模型创建的遗传基础,发现其免疫系统基因存在特异性,如基因组中RIG-I基因缺失等(Fan et al. 2013 Nature Communications)。作为RLRs家族的一员,RIG-I是细胞内识别病毒双链RNA的一个重要受体,对于抵抗RNA病毒的入侵至关重要。RIG-I基因为何可以在树鼩基因组中缺失,这是否与树鼩能感染多种人类病毒的现象有关?RIG-I基因缺失后,是否存在替代分子,补偿其功能,这是否是树鼩对于某些人类病毒感染率低、极少形成持续性感染的原因?这些问题的解答,对于我们认识哺乳动物天然免疫基因的功能进化、创建树鼩病毒感染模型,无疑具有重要的意义。 

  姚永刚课题组针对树鼩基因组中RIG-I基因缺失这一现象,开展了深入研究。他们发现,树鼩虽然缺失RIG-I,但在多种病毒刺激下仍能够诱导树鼩细胞产生I型干扰素,由此表明树鼩细胞中存在RIG-I功能替代物。RIG-I样受体家族的另一成员MDA5,与RIG-I识别不同病毒种类及病毒结构,两者功能并不冗余。他们利用RIG-I特异性识别的病毒来刺激树鼩细胞,并利用基因过表达与敲除、荧光素酶报告系统、RNA免疫共沉淀等多种实验手段,证实了MDA5能够部分替代RIG-I功能,进而识别RIG-I特异性识别的病毒,结合与RIG-I相互作用的蛋白MITA,诱导干扰素β的产生。进一步从进化的角度对MDA5深入分析后发现,树鼩MDA5受到强烈的正选择作用,且发生正选择的氨基酸位点位于MDA5蛋白的重要结构域。这些受到选择作用的位点在多个脊椎动物中高度保守。对这些正选择位点开展的突变功能分析证实,是这些选择位点赋予了树鼩MDA5更加强大的抗病毒功能,在漫长的进化过程中衍生出了强大的替代功能。有趣的是,他们在人类的MDA5蛋白中引入树鼩中受到选择的氨基酸位点,发现这种人造的人类MDA5突变体也获得更强的抗病毒能力。该研究从树鼩基因组RIG-I基因缺失这一现象出发,结合系统的功能实验,很好地展现了哺乳动物抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。 

  上述研究工作以“Loss of RIG-I leads to a functional replacement with MDA5 in the Chinese tree shrew”为题,于9月12号发表在《美国科学院院刊》(PNAS)。姚永刚课题组的许凌博士和余丹丹为该论文的共同第一作者,姚永刚研究员为通讯作者。该研究工作得到NSFC-云南联合基金项目(U1402224)的资助。 

  全文链接:http://www.pnas.org/content/early/2016/09/09/1604939113  

  前期相关树鼩基因组研究论文链接: 

  1. http://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n2/full/ncomms2416.html 

  2. http://www.nature.com/articles/srep07145 

  

  

  

         
 人类和树鼩RLR天然免疫抗病毒信号通路模式图. 
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