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郑萍课题组在多能干细胞遗传物质稳定性调控研究中取得进展
2017-11-14 | 作者: | 来源:哺乳动物胚胎发育学科组 | 【小  大】【打印】【关闭】

  11月10日,《Cell Research》期刊在线发表了郑萍课题组在多能干细胞遗传物质稳定性调控研究中的进展“Mouse embryonic stem cells have increased capacity for replication fork restart driven by the specific Filia-Floped protein complex”。该工作首次揭示了多能干细胞以独特的机制高效处理DNA复制压力,从而在快速分裂中有效维持遗传物质稳定性。 

  干细胞在再生医学中的应用前景巨大,遗传物质稳定是其安全应用的前提。和分化细胞相比,干细胞的细胞周期短,DNA复制频繁,且细胞周期中G1期十分短暂,也缺乏G1细胞周期检查点,这些特征使得干细胞在DNA复制中面临巨大的复制压力。复制压力是内源性DNA损伤和基因组不稳定的主要来源,有效处理复制压力是细胞维持遗传物质稳定性的重要途径。但目前尚不清楚干细胞如何有效处理复制压力。 

  郑萍课题组研究了多能干细胞对DNA复制压力的处理能力及分子机制。通过系统比较小鼠胚胎干细胞和不同类型的快速分裂的分化细胞,发现多能干细胞具有高效的复制压力处理能力,能有效重启受阻复制叉,并找到了调控复制叉高效重启的干细胞特有的蛋白复合体Filia-Floped,阐述了其作用机制。具体讲,Filia和Floped形成蛋白复合体,常态性结合在复制叉上。当复制叉受阻时, Filia-Floped蛋白复合物大量聚集到受阻复制叉上,并在蛋白激酶ATR(调控复制压力反应的核心激酶)的调控下,Filia的第151位丝氨酸发生磷酸化,使Filia-Floped复合体形成有功能的脚手架。该脚手架进而通过两条独立的途径高效调控复制叉重启。一方面,脚手架蛋白招募E3 泛素化酶Trim25到受阻复制叉上,Trim25通过催化其底物Blm(促进复制叉重启的关键解旋酶)发生泛素化修饰,从而招募大量的Blm到受阻复制叉上调控复制叉重启;另一方面,脚手架蛋白还能通过未知机制高效激活ATR激酶活性调控复制叉重启(图1)。因此,多能干细胞通过在复制叉上增添Filia-Floped脚手架,它以类似海绵的作用,迅速富集大量的复制叉维护和修复因子到受阻复制叉上,从而高效维持复制叉稳定和重启。 

  郑萍课题组的副研究员赵博及博士研究生张伟道为本文的共同第一作者,郑萍研究员为通讯作者。该工作得到了中科院上海药物所周虎研究员及美国宾夕法尼亚大学张如刚教授的帮助,以及国家重点研发计划(干细胞及转化研究专项,2016YFA0100300)等基金资助。文章链接:https://www.nature.com/articles/cr2017139 

  

  图1. 复制叉上Filia-Floped蛋白复合体的作用模式图 

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