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整合研究发现BTN3A2基因是精神分裂症新的风险基因
2019-05-31 来源:疾病机理遗传学与进化医学学科组 作者:
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  精神分裂症是一种复杂的,涉及到情感行为等多方面障碍的精神类疾病,目前影响了全球约1%的人口。精神分裂症往往会导致患者寿命损失10-20年,给患者家属及社会造成沉重的经济和社会负担。来自同卵双生的遗传研究显示,该疾病的遗传力约为80%,在所有的精神类疾病中表现出最高的遗传性。在过去的10年中,利用全基因组关联研究(GWAS)方法,研究者在全基因组水平鉴定到100多个与精神分裂症显著相关的风险基因座,这极大地拓展了人们对于精神分裂症遗传基础的认识。然而,大部分鉴定到的遗传风险位点位于非编码区,具体致病基因未知。解析这些位于非编码区的遗传位点如何影响精神分裂症的发病,已成为后GWAS时代亟待解决的问题。 

  前人研究表明,位于非编码区的变异位点可能通过顺式(cis-eQTL)或者反式作用(trans-eQTL),影响附近或者远处基因的表达,进而影响疾病发生。受该观点的启发,我们首先利用孟德尔随机化分析方法(summary data-based Mendelian randomization analysis, SMR)整合公共数据库中的数据和前人已发表的数据,来寻找精神分裂症的候选风险基因。孟德尔随机化分析的结果显示,位于人类基因组主要组织相容性复合体(MHC)区域中BTN3A2基因rs1979位点与精神分裂症最显著相关。连锁关联分析的结果表明,BTN3A2与前人报道的MHC区域中的精神分裂症风险基因C4A是两个独立的风险信号。利用已发表的大脑基因表达数据库,分析发现BTN3A2基因表达在胚胎发育过程中呈增加趋势,并在出生后达到最高水平;此外,与正常人相比,精神分裂症患者脑组织中的BTN3A2基因表达显著升高。 

  分析发现BTN3A2是一个灵长类特有基因,提示其可能在大脑进化发育过程中发挥重要作用。因此,我们利用大鼠海马脑片为研究系统,在兴奋性神经元中异位表达BTN3A2基因后,通过全细胞膜片钳电生理记录以分析对突触传递活性的影响,发现BTN3A2能够特异性的降低突触前兴奋性神经递质的释放,以抑制AMPA受体和NMDA受体介导的兴奋性突触后电流,但对于GABA受体介导的抑制性突触传递没有影响。进一步的细胞表面结合实验表明,BTN3A2分子可以与突触前Neurexin细胞黏附分子相互作用,提示其可能是通过该机制以调控神经递质的释放和突触传递能力。该研究通过全基因组关联研究发现的风险位点rs1979能够增强BTN3A2基因的表达,抑制兴奋性神经递质的释放和突触活性,进而使得神经元中兴奋性和抑制性突触传递活性平衡被打破,从而增加了患精神分裂症的风险(图1)。 

图1. BTN3A2基因表达异常影响神经元兴奋性和抑制性突触传递活性平衡,增加精神分裂症患病风险 

  该研究首先从整合研究分析入手,鉴定到精神分裂症的新风险基因,并进一步利用功能实验,来证实风险基因的功能。这种研究策略,为后GWAS时代鉴定精神分裂症等复杂疾病的风险基因,提供了一种很好的范例。 

  近期,该研究以“Identification of the primate-specific gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci”为题发表在EBioMedicine杂志上(https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30307-X/fulltext)。姚永刚课题组的武勇博士为该论文的第一作者,盛能印研究员、罗雄剑研究员以及姚永刚研究员为该论文的通讯作者。该工作得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项、中国科学院前沿重点研究项目和国家自然科学基金委的资助。 

 


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