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陈策实学科组揭示去泛素化酶USP3稳定KLF5蛋白促进三阴性乳腺癌细胞生长
2019-10-22 来源:肿瘤生物学学科组 作者:周忠梅
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  2019年10月17日,《Journal of Biological Chemistry》期刊在线发表了陈策实学科组“USP3 promotes breast cancer cell proliferation by deubiquitinating KLF5”。该工作揭示了去泛素化酶USP3部分通过去泛素化KLF5促进乳腺癌细胞的生长的功能和机制。 

  KLF5是一种锌指转录因子,在基底型三阴性乳腺癌(TNBC)中过表达,其mRNA和蛋白水平高表达与乳腺癌患者预后不良相关。学科组之前的多项研究表明KLF5通过调控下游靶基因FGF-BP(Oncogene, 2009), mPGES1(JBC, 2013), TNFAIP2 (Oncogene, 2017),Slug (J pathology, 2018)等的转录,促进乳腺癌细胞的增殖、干性、存活、迁移、肿瘤生长和转移。 

  因此,KLF5是一个有潜力的治疗靶点。但是从药物研发的角度考虑,转录因子本身并不是一个理想的抗癌药物的直接靶点。因此,KLF5上游的正向调节因子,尤其是酶,可能是TNBC更好的靶标。我们之前的研究表明KLF5是一种不稳定的蛋白,可以被E3泛素连接酶(包括WWP1和SCFFbw7等) 泛素化后被蛋白酶体降解。KLF5泛素化是一个可逆的过程,可以被去泛素酶(DUBs)逆转。我们之前确定了ATXN3L (Oncotarget, 2015)和BAP1(Nature Communications, 2015)是 KLF5的DUB。然而,内源性ATXN3L蛋白迄今尚未被检测到。虽然BAP1促进乳腺癌细胞的生长和迁移,但在乳腺肿瘤中,BAP1和KLF5的表达水平是否相关尚不得而知。我们前期筛选发现USP3是KLF5的另外一个候选DUB。 

  本研究发现USP3是KLF5一个新的DUB,敲低USP3表达导致KLF5蛋白表达下降,下游靶基因FGF-BP表达下降。USP3和KLF5蛋白在细胞核相互作用,减少KLF5泛素化水平和降解速度。功能上,抑制了USP3表达后细胞增殖受到抑制,该论文进一步证明USP3部分通过稳定KLF5蛋白水平来促进乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长。USP3蛋白在三阴性乳腺癌的表达和KLF5正相关,它们高表达水平预示着患者预后不良。我们的研究揭示了调控KLF5蛋白的一种新的正调控机制。USP3可能是TNBC患者的一个治疗靶点,因为USP3的缺失会抑制肿瘤生长,同时使乳腺癌细胞对化疗药物更加敏感。 

  陈策实学科组吴莹莹博士为本文的第一作者,陈策实研究员和云南省肿瘤医院陈文林副教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。 

  文章链接:http://www.jbc.org/content/early/2019/10/17/jbc.RA119.009102 

USP3稳定KLF5蛋白促进乳腺癌 


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