肝病每年导致约200万人死亡，占全球死亡总数的4%，其中肝硬化与肝癌是主要致死原因。肝移植是晚期肝病的最后治疗手段，但肝源短缺、费用昂贵及术后并发症等问题，对大多数患者并不适用。作为肝硬化和肝癌的早期阶段，肝纤维化（Hepatic fibrosis）是所有慢性肝病向终末期发展的必经病理阶段。其病因复杂多样，包括病毒感染、药物、酒精滥用、代谢紊乱、自身免疫性疾病和胆汁淤积等。肝纤维化的核心机制在于慢性损伤诱发的肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）异常激活，向肌成纤维细胞分化并过度分泌细胞外基质（Extracellular matrix, ECM），导致纤维化组织代替正常肝组织，最终引发正常肝组织的结构破坏与代谢功能障碍。目前，针对肝纤维化的治疗药物匮乏，临床治疗主要停留在病因控制阶段。因此，探索肝纤维化的新型干预手段，有望从根源上降低中晚期肝病的发生率，改善患者的长期生存率。

BRD4是一类含溴区结构域（Bromodomain, BRD）的蛋白，隶属于BET（Bromodomain and extra-terminal）家族。自2015年以来，研究发现BRD4可响应转化生长因子TGF-β，促进I型胶原蛋白α1（Col1A1）的表达，从而导致器官纤维化，如肺纤维化和肝纤维化。因此，BRD4逐渐成为器官纤维化治疗的新兴靶点，针对BRD4的小分子抑制剂（如JQ1）及蛋白降解嵌合体（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）也陆续成功开发。然而，由于BRD4执行重要的生理功能，且在全身器官广泛表达，非器官靶向的抑制或降解往往会引发严重的毒副反应，如血液毒性。因此，当下迫切需要开发出器官靶向的干预策略，有效提升药效的同时降低或规避对器官的脱靶毒性。

前期，中国科学院昆明动物研究所何永捍团队联合上海药物研究所张翾团队，利用肝脏特异高表达的去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein receptor, ASGPR），将PROTAC分子与ASGPR配体偶联，成功开发出肝脏靶向的蛋白降解剂（Liver-targeting chimera, LIVTAC）（图1）。LIVTAC主要在肝脏被摄取和释放，可精准降解肝内靶蛋白，特异杀伤肝癌细胞，从而有效地抑制肝癌的进展，显著提高生存率（Chen et al. Journal of Controlled Release. 2024）。

图1. LIVTAC抑制肝细胞癌示意图。

（图片来源：Journal of Controlled Release. 2024）

近期，何永捍团队与张翾团队再次合作，将针对BRD4靶点的LIVTAC技术拓展至肝癌早期阶段-肝纤维化的干预治疗。通过内吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶体抑制等实验，研究团队证实LIVTAC分子XZ1606与HSC细胞表面的ASGPR结合后，以内吞的方式进入细胞，进而在溶酶体被组织蛋白酶剪切、释放出PROTAC分子，最后通过泛素—蛋白酶体途径对BRD4蛋白实施降解（图2）。进一步，团队利用TGF-β诱导HSC建立体外纤维化模型，采用四氯化碳（CCl₄）和胆碱缺乏-高脂饮食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纤维化模型。干预结果显示，XZ1606无论在体内还是体外模型中均能有效抑制纤维化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆转肝脏的脂肪变性，有效恢复肝脏的代谢功能。上述研究表明，LIVTAC作为一种新型的肝脏靶向策略，能有效控制早期肝纤维化和抑制晚期肿瘤的进展，具有良好的转化应用前景。

2025年6月23日，该成果以“Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models”为题，发表在生物医药期刊Theranostics上。昆明动物研究所硕士研究生袁胜杰、博士研究生Ayesha Nisar和上海药物研究所优秀硕士毕业生陈川杰为论文的共同第一作者，昆明动物研究所何永捍研究员和上海药物研究所张翾研究员为论文的共同通讯作者。昆明医科大学/昆明动物研究所的陈策实研究员和深圳市第二人民医院的孔燕杰副教授在关键实验中提供了重要的支持。该研究还得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才”等项目的支持。

文章链接：https://www.thno.org/v15p7270.htm

图2. LIVTAC抑制肝纤维化的作用机制示意图。