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赖仞课题组牵头揭示哺乳动物温度感知元件TRPV1的热失活分子机制
2019-05-14 来源:天然药物功能蛋白质组学 作者:
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  TRPV1是哺乳动物重要的温度感知元件,可以被40摄氏度以上的高温激活。然而TRPV1高温激活后会迅速发生高温介导的失活。由于TRPV1热失活和热激活两个变构过程紧密偶联,难以有效对TRPV1热失活的分子机制进行研究,进而无从得知其在哺乳动物生命活动中的功能。 

  为揭示哺乳动TRPV1热失活的分子机制及生物学意义,我们需要获得一种仅发生热激活而不发生热失活的TRPV1,并以此作为模板开展分子水平和动物水平的研究。基于物种进化分析和功能研究,我们获得了仅发生热激活而不发生热失活的鸭嘴兽TRPV1。借助通道的嵌合体构建、非天然氨基酸标记、荧光共振能量转移和变构构象模拟等技术,我们发现TRPV1发生热失活依赖于胞内N-端和C-端相互作用,进而带动孔区变构并关闭。而鸭嘴兽的TRPV1不具有热失活的特性,因此不具有这一变构过程。为探索TRPV1热失活的生物学意义,我们构建了鸭嘴兽trpv1p-trpv1)转基因敲入小鼠。我们发现,野生型小鼠比p-trpv1小鼠更加耐受长时程热刺激,p-trpv1小鼠通过持续的行走来规避热板的刺激。不仅如此,长时程的热板刺激灼伤p-trpv1小鼠足底,但对野生型小鼠并无显著影响。 

  该研究揭示了TRPV1通道的热失活分子机制及其在哺乳动物进化中的重要生物学意义。该研究表明了TRPV1的热失活对于高等哺乳动物而言是一个至关重要的高温保护机制。鸭嘴兽作为最原始的哺乳动物之一,其TRPV1尚未进化出高温介导的“激活-失活”平衡机制。因此鸭嘴兽对高于25摄氏度的环境极其敏感,难以适应其分布地区较高的陆地生存环境。 

  2019514日,相关成果以“Molecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1 Ion Channels”为题发表于Nature Communications Nat Commun. 2019DOI: 10.1038/s41467-019-09965-6)。昆明动物所罗雷博士、王云飞博士及李博文博士为共同第一作者。中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员、杨仕隆研究员、浙江大学杨帆教授和加州大学戴维斯分校郑劼教授为共同通讯作者。该研究得到中科院先导专项、中科院中非中心、国家自然科学基金委和云南省的支持。 


TRPV1热失活的分子机制及其对哺乳动物高温耐受的生物学意义(Nat Commun. 2019,DOI: 10.1038/s41467-019-09965-6) 


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