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郑萍课题组报道了多能干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制
2021-09-28 来源:哺乳动物胚胎发育组 作者:
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  多能干细胞是个体发育的基础,也是再生医学的重要种子细胞之一。由于发育地位特殊,多能干细胞基因组具高度稳态(如小鼠胚胎干细胞的基因组变异率仅为胚胎成纤维细胞的1/100)。尽管多能干细胞较分化细胞具更强的基因组稳态维持能力,大量扩增培养、持续的DNA复制及特殊的细胞周期往往导致基因组变异,破坏其分化潜能,并产生致瘤风险,成为多能干细胞走向临床应用的首要障碍。研究多能干细胞维持基因组稳态的特殊机制,有助于解决应用中大量扩增培养产生的基因组变异难题,并能为体内胚胎发育失败或缺陷研究提供新思路。 

  郑萍课题组长期研究多能干细胞基因组稳态特征和独特调控机制。在前期工作中,鉴定了多能干细胞基因组稳态特异关键调控蛋白因子Filia和Floped,并阐述了其作用机制及体内重要生理功能(Cell Stem Cell 2015,16(6):684-698;Cell Research 2018,28(1):69-89;PLoS Biology 2019,17(10):e3000468;Science Advances 2020,6:eaba0682)。 

  长链非编码RNAlong noncoding RNA, lncRNA)能通过相变,和蛋白因子形成condensates, 有效增强蛋白因子浓度,从而显著提高工作效率。我们推测,多能干细胞很可能存在一些特异表达的lncRNAs,在其高效调控基因组稳态中起重要作用。为此,我们对小鼠胚胎干细胞进行不同种类的DNA损伤处理,结合RNA-seq分析,筛选到了10多个表达响应损伤处理的干细胞特异lncRNA。并针对其中1个尚未注释、且表达变化最为显著、也具物种保守性的lncRNA(命名为Discn,DNA damage-induced stem cell specific noncoding RNA)进行了深入的功能和机制分析。发现Discn对维持多能干细胞基因组稳定性至关重要,并揭示了其作用机制。Discn定位于核仁,和核仁蛋白NCL结合,阻止NCLDNA 损伤情况下迁移到核质和RPA形成蛋白复合体,从而增强自由RPA含量。自由存在的RPA DNA代谢(DNA复制、修复和重组)的关键调控因子。因此,Discn-NCL-RPA轴能高效调控DNA复制和修复。 Discn也广泛表达于神经干细胞、精原干细胞等成体干细胞中,提示其有重要生理功能。我们也构建了Discn基因敲除小鼠,发现 Discn基因敲除可导致新生致死及神经发育异常,这些表型主要是由体内DNA损伤产生的严重炎症反应引起。研究揭示了多能干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制,研究结果 “A novel lncRNA Discn fine-tunes replication protein A (RPA) availability to promote genomic stability” 于9月22日发表在Nature Communications上。 

  郑萍课题组的助理研究员王林与李竞争博士为该文的共同第一作者,郑萍研究员为通讯作者。该研究由国家自然科学基金(31930027、31801223)、国家重点研发计划(2016YFA0100300)资助完成。文章链接: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25827-6 

  1. Discn通过调节自由RPA含量高效调控基因组稳态 


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