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昆明动物研究所赖仞团队牵头利用活性多肽探索阿尔兹海默症病理新机制
2022-09-28 来源:天然药物功能蛋白质组学学科组 作者:陈雪
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  阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性脑部疾病。AD的疾病机制一直没有明确定论,沉积曾经被认为是重要的病理因素,但几乎所有针对的临床药物都宣布失败,因此探索AD发病机制及寻找新的药物靶点十分重要。 

  近日,中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员团队牵头发现抗菌肽LL-37的表达在AD病人中大脑显著增加,进一步研究发现LL-37可以诱导氯离子通道CLIC1上调和膜转移、并激活CLIC1从而诱导氧化自由基产生、神经胶质细胞过度兴奋、神经性发炎等。小鼠和猕猴动物实验显示,LL-37可以导致Aβ表达量升高、神经原纤维缠结、神经元死亡,尤其可以导致脑萎缩和侧脑室脑腔体积扩大、神经突触可塑性和认知记忆能力损伤等AD相关病理症状。CLIC1基因敲除小鼠或者干预CLIC1-LL-37互作显著抑制了这些病理症状的发生。有趣的是,他们还比较了不同动物物种来源的LL-37类似物对CLIC1的激活能力,结果发现只有人类和白颊长臂猿来源的LL-37才能激活CLIC1,而小鼠和其他灵长类动物来源的LL-37没有能力激活CLIC1。基于该结果和以前其他的一些研究及假设,他们谨慎地推论AD也许只在人类和极少数灵长类动物种类上发生。考虑到AD发生与感染的关联性及LL-37作为一种抗菌肽在感染情况下高表达,LL-37可能是AD发生的一种重要驱动因子。此外,该研究也第一次发现了CLIC1的内源性激动剂LL-37。干预LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治疗或者药物研发策略。 

  该研究成果最近以“Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression”为题在线发表于Molecular Psychiatry (论文链接 https://doi.org/10.1038/s41380-022-01790-6)。赖仞(昆明动物研究所)、Michele Mazzanti(意大利米兰大学)、胡新天(昆明动物研究所)、舒友生(复旦大学)为本文的共同通讯作者;北京天坛医院赵继宗院士团队也对本研究做出了重要贡献;陈雪(昆明动物研究所)、邓穗馨(复旦大学)、王文超(昆明动物研究所)、Stefania Castiglione(意大利米兰大学)及段自磊(昆明动物研究所)为本文的共同第一作者。该项目获得了科技部重点研发计划等项目的支持。 

LL-37激活CLIC1通道诱导神经毒性促进阿尔茨海默症疾病进程 

  
 


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