精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种病因未明的具有高致残率和致死率的重性精神疾病。高度遗传力（~80%）表明遗传风险因素在该病的发生中具有主要作用。近年来全基因组关联研究（GWAS）已经报道了几百个与SCZ显著关联的风险基因座（loci），然而如何从GWAS发现的风险基因座中鉴别功能性风险遗传变异目前依然面临巨大挑战，也是后基因组学和功能基因组学需要解决的重要问题。罗雄剑课题组前期利用功能基因组学方法在SCZ风险基因座10q24.32区域鉴别到一个功能性单核苷酸多态位点rs10786700（Nat Communs, 2019）。为了进一步解析该功能遗传变异在SCZ中的作用及其机制，罗雄剑课题组深入开展了系列研究。首先在遗传研究层面证实rs10786700在中国人群中与SCZ显著相关。随后的报告基因等实验表明rs10786700位于增强子区域且具有转录调控效应。进一步的系列实验表明rs10786700通过打断EP300和REST的结合以调节SUFU基因表达。最后，功能实验揭示Sufu低表达可抑制小鼠神经干细胞增殖和神经发生，改变大鼠原代神经元树突棘密度和比例。上述发现提示该功能风险遗传变异rs10786700是SCZ的重要风险遗传变异，且该功能风险变异通过动态调控SUFU表达以影响神经发育和树突棘形态发生，进而影响疾病风险（图1）。 

　　这项研究在大规模遗传研究基础上综合利用功能基因组学、表观基因组学、报告基因实验、基因组编辑、中国人群中的独立遗传验证以及神经发育和突触可塑性研究等，系统揭示了精神分裂症风险功能变异rs10786700的调节机制及其参与SCZ发生的病因机制。 

　　该研究成果最近以“Genetic regulatory and biological implications of the 10q24.32 schizophrenia risk locus”为题发表在神经科学领域的国际著名期刊Brain杂志。中国科学院昆明动物所的王俊阳博士研究生为本文的第一作者，罗雄剑研究员为通讯作者。该研究得到了东南大学附属中大医院张志珺教授研究团队的多方面大力支持，并在国家自然科学基金、云南省重点研究项目以及云南省杰出青年科学家基金的资助下完成。 

　　文章链接：Genetic regulatory and biological implications of the 10q24.32 schizophrenia risk locus | Brain | Oxford Academic (oup.com) 

　　图1.功能性风险遗传变异rs10786700在精神分裂症中的作用和机制